Jeho hudební kariéra začala v roce 1970. V této době působil v několika neznámých skupinách, mezi které patřily kapely I ducali, Le nuove luci, Sugar & Daniel, Sugar & Candies nebo Taxi. V roce 1982 se poprvé objevil na známém festivalu Sanremo, kde vystoupil s písní Una notte che vola via. O rok později na festivalu Fiori zazpíval skladbu Nuvola. V témže roce vydal své první album Un po’ di Zucchero, které bylo hodnoceno jako průměrné.

V roce 1984 se usídlil v Kalifornii, kde začal spolupracovat s italským producentem Corradem Rusticim. Výsledkem jejich kooperace bylo album pojmenované Donne, které vyšlo roku 1985. Stejnojmenná píseň se v Itálii stala hitem.

V roce 1988 spatřilo světlo světa album Blue’s, které se stalo nejprodávanější nahrávkou v italské historii. Zuccherovo jméno se stalo všeobecně známým pojmem jak v jeho rodné zemi, tak v ostatních evropských státech. Skladby Con Le Mani, Solo Una Sana… a Senza Una Donna, která vznikla ve spolupráci s Paulem Youngem, se staly hity.

V roce 1989 vydal Zucchero desku Oro incenso e birra, která je do značné míry ovlivněna americkým soulem. Album obsahuje hity jako Diamante, Overdose (d'Amore), Il Mare a Wonderful World. Při nahrávání desky přiložili ruku k dílu například hudebník Eric Clapton či bluesový zpěvák Rufus Thomas. Album se stalo jednou ze Zuccherových nejúspěšnějších desek. Víc než milion prodaných kopií alba přiměl Zucchera k tomu, aby se pokusil dobýt i zbytek Evropy. Začal produkovat anglické verze svých písní a spolupracovat se slavnými zpěváky, jakými jsou například Sting, Luciano Pavarotti, Andrea Bocelli nebo Elton John. V roce 1992 společně se skupinou Queen vystoupil na vzpomínkovém koncertu věnovaném zesnulému Freddiemu Mercurymu. Téhož roku vydal album Miserere.

O dva roky později se objevil jako jediný evropský zpěvák na výročním koncertu pořádaném k 25 letům od festivalu ve Woodstocku. Roku 1995 vydal album Spirito DiVino, které obsahuje hity jako Il Volo, Papa perché? a X colpa di chi. Prodejnost v Evropě překročila 3 miliony kopií a deska se umístila na prvním místě celoroční italské hitparády.

Na jaře 2004 vyšla deska Zu & Co, na níž zpěvák pracoval dlouhých šestnáct let. Album obsahuje duety se známými zpěváky, jakými jsou Sting, B. B. King, Miles Davis, Maná, Sheryl Crow, Eric Clapton a Solomon Burke.

V září 2006 na trh zamířilo studiové album Fly, které obsahuje hity Bacco perbacco, Cuba libre, Occhi, a Un Kilo.