Svou hudební kariéru začal jako saxofonista ve školní kapele. Po odchodu ze střední školy pracoval jako výtvarník a působil v několika neúspěšných hudebních skupinách. Do povědomí širší veřejnosti se David Bowie poprvé zapsal v červenci 1969, když se jeho píseň Space Oddity zařadila do první pětky v britské singlové hitparádě. Následovalo stejnojmenné debutové album.

V roce 1970 vznikla tématická deska The Man Who Sold the World, která se zásadně odlišovala od Bowieho předchozího alba. Akustickou kytaru v ní nahradila elektrická kytara, navíc zde byla tématicky vykreslena temná orwellovská vize budoucnosti. Album sice nešlo na dračku, ale pro část publika se stalo kultovním. Následovalo turné po Spojených státech, na kterém se Bowie oblékal do vlajících šatů a stylizoval se do role populární herečky Grety Garbo. Přitáhl tak k sobě zájem médií.

Opravdový komerční úspěch přišel v roce 1972, ve kterém Bowie vydal album The Rise and Fall of Ziggy Stardust and the Spiders from Mars. Zatímco dříve ve své hudební tvorbě střídal celou paletu témat, nyní se soustředil na jedinou postavu – rockovou superhvězdu Ziggyho Stardusta, jehož zničil fanatismus, který sám pomáhal vytvořit.

V 70. letech byl ovlivňován novými hudebními prvky, především soulem a R&B, což je patrné z jeho alba Young Americans. V hitparádách se uchytily dva singly – titulní stejnojmenná nahrávka a píseň Fame, jejímž spoluautorem byl John Lennon. V této době začal spolupracovat s anglickým hudebníkem, skladatelem a producentem Brianem Enem, s nímž vydal tři experimentální a výrazně rockově laděná alba, která bývají označována jako Berlínská trilogie – Low, Heroes a Lodger. Spolupracoval také se zpěvákem Iggy Popem, se kterým vytvořil album Lust For Life.

V 80. letech spolupracoval se skupinou Queen na písni Under Pressure, s Patem Methenym na skladbě This Is Not America a s Mickem Jaggerem na cover verzi písně Dancing In The Streets. Do jeho hudební tvorby v tomto období začalo pronikat také reggae – jeho deska Tonight z roku 1984, která vznikla ve spolupráci s již zmiňovaným Iggym Popem, byla čtenáři časopisu Rolling Stone označena za třetí nejhorší album všech dob.

V druhé polovině 90. let nastal v Bowieho umělecké tvorbě zásadní zlom – společně s Brianem Enem vytvořil temné a experimentální album Outside, které vytyčilo standardy ve slučování klasických hudebních stylů s elektronickými směry jungle a drum & bass.

V roce 2004 Bowie ukončil svou hudební kariéru, neboť ho provázely četné zdravotní problémy. Na začátku ledna 2013, u příležitosti svých 66. narozenin, ale překvapivě a bez předchozího ohlášení vydal nový singl s názvem Where Are We Now? V březnu pak po jedenáctileté odmlce vydal album pojmenované The Next Day, které se vyhouplo na první příčku v hudebních žebříčcích ve více než šedesáti zemích světa. Album sklidilo nadšené ovace kritiky, fanoušků i médií. Bowie se na něm vrací ke kořenům své tvorby. Album je plné reminiscencí na celý autorův život, zároveň je ale prodchnuté současným řízným zvukem, saxofony a imaginativní lyrikou.