Na začátku roku 1953 začal po večerech hrát se skupinou Johnnie Johnson Trio. Inspirací pro jeho uměleckou tvorbu byla kytarová technika bluesového kytaristy T-Bone Walkera. Opravdový zlom v jeho hudební kariéře nastal v květnu 1955. Odstěhoval se do Chicaga, kde se seznámil s bluesovým muzikantem Muddy Watersem, který mu u společnosti Chess Records zařídil nahrávací smlouvu. Oba hudebníci pak společně nahráli skladbu Maybellene, která byla adaptací na lidovou píseň Ida Red. Singlu, který se dostal na první místo v hudebním žebříčku časopisu Billboard, se prodalo více než milion kopií. V 50. letech natočil Chuck Berry ještě několik hitů a objevil se v několika televizních pořadech.
Další zlom v jeho kariéře nastal v lednu 1962, kdy byl odsouzen k třem letům vězení za nelegální převoz čtrnáctileté dívky přes hranice, údajně s úmyslem ji pohlavně zneužít. Po propuštění v roce 1963 natočil několik dalších písní, ale žádná z nich nedosáhla předchozích úspěchů. V 70. letech hrál převážně staré skladby. V roce 1979 opět strávil několik měsíců ve vězení, tentokrát kvůli daňovým únikům.
V roce 1985 byl uveden do Bluesové síně slávy, o rok později i do Rock and rollové síně slávy. V roce 2003 ho americký hudební časopis Rolling Stone označil za šestého nejlepšího kytaristu všech dob.
