Od svých čtrnácti let vystřídal mnoho zaměstnání. Pracoval jako zmrzlinář, taxikář, barman, prodavač pizzy, umývač nádobí i automobilů nebo vyhazovač. Nějakou dobu byl i zaměstnancem v nakladatelství encyklopedií. V roce 1968 odešel ze střední školy a začal pracovat jako dveřník v kavárně Heritage. Později začal v kavárně vystupovat – hrál na kytaru i na klavír a zpíval převážně cover verze písní od známých hudebních interpretů, jakými byli Bob Dylan, Elvic Presley nebo Ray Charles. Mezi písněmi vykládal různé bizarní historky a vtipy.

S cílem usilovat o pěveckou a hudební kariéru se odstěhoval do Los Angeles, kde několikrát vystoupil v klubu Troubadour. V roce 1971 pak začal shánět manažera, kterým se stal Herb Cohen – staral se například o Franka Zappu a jeho skupinu The Mothers of Invention. Odtud už byl jen krůček k úspěchům.

Zpěvák, který se proslavil především svým nezaměnitelným hlasem, ve své hudební tvorbě kombinoval šanson, blues, jazz a experimentální prvky. Jeho umělecká tvorba někdy skoro hraničila s industriální hudbou. Nejčastěji Waits skládal temné balady, které se zabývaly neobvyklými lidskými osudy a povahami. Jeho hudební tvorba se stala kultovní, a to nejen ve Spojených státech. Mnohokrát byl navržen na prestižní hudební cenu Grammy, nominaci ale proměnil ve vítězství pouze dvakrát. V roce 2011 byl uveden do Rock and rollové síně slávy. V anketě 100 nejlepších zpěváků všech dob, kterou publikovala redakce amerického časopisu Rolling Stone, se umístil na 82. příčce.