K hudbě se Collins dostal ve svých pěti letech, kdy dostal jako dárek k Vánocům bubny. Zpočátku ho na ně učil hrát strýc, malý Collins ho ale v hraní brzy předčil. Nejčastěji hrál u televize nebo při poslechu rádia, protože se snažil napodobovat písně, které slyšel. Noty se nikdy nenaučil. Hraje podle systému, který si vymyslel on sám.
V mládí neustále hledal příležitost, při které by se mohl předvést, a tak ve čtrnácti letech začal působit v Barbara Speake Stage School jako dětský herec a model. Zahrál si například roli Olivera Twista nebo Romea. Navzdory tomu, že se jeho herecká kariéra slibně vyvíjela, vždy tíhnul spíše k hudbě. Svou první skupinu nazvanou The Real Thing založilt už během studia na střední škole. Později stál ještě u zrodu kapely The Freehold.
První nahrávací smlouvu obdržel během působení v kapele Flaming Youth, s níž v roce 1969 vydal album nazvané Ark 2. Skupina se ale nedočkala žádných úspěchů a všechny jejich písně brzy upadly v zapomění. Neúspěchy skupinu po roce rozdělily.
V roce 1970 Collins odpověděl na novinový inzerát, v němž členové skupiny Genesis hledali bubeníka citlivého na akustickou hudbu, a vyrazil do domu Petera Gabriela na první společnou zkoušku. Po roce vydal se skupinou album nazvané Nursery Cryme. Ačkoli vystupoval především v roli bubeníka, příležitostně vypomáhal i se zpěvem. V roce 1975 vydala skupina album The Lamb Lies Down on Broadway. V tomto roce Peter Gabriel kapelu opustil, neboť se chtěl věnovat sólové kariéře. Členové skupiny Genesis se snažili za Gabriela najít náhradu, ale nikdo je nezaujal, proto se rozhodli hlavního zpěváka učinit z Collinse.
První album nazpívané pouze Collinsem vydali v roce 1976 a jmenovalo se A Trick of the Tail. Ihned se ujalo vedení v americké albové hitparádě, ve Velké Británii dosáhlo na třetí místo. V 80. letech zažila skupina své nejúspěšnější období, když vydala velmi úspěšná alba - Duke, Abacab, Genesis a Invisible Touch. V roce 1987 Genesis obdrželi nominaci hudební stanice MTV na nejlepší videoklip roku.
Collins se rozhodl Genesis opustit v roce 1996. Své první sólové album nazvané Face Value vydal už v roce 1981 a okamžitě s ním ovládl hitparády. Ve své hudební tvorbě byl velmi ovlivněn popovou hudbou a jazzem. Většina jeho písní je velmi emotivních, neboť vznikaly jako reakce na jeho nešťastné manželství.
