Narodil se ve Skotsku do rodiny Angličanky a maďarského Žida, jehož antifašistické smýšlení ho donutilo uprchnout z jeho rodného Maďarska. Rodina se nejdříve přestěhovala do Skotska, ale potom se usídlila v rodišti Markovy matky - v Newcastlu v severovýchodní Anglii, kde od svých sedmi let se svým bratrem navštěvoval Gosfortské gymnázium. Zde ho jeho strýc Kingsley inspiroval ve hře na harmoniku a boogie-woogie klavír. Ve svém mladistvém věku si pak pořídil elektrickou kytaru od značky Höfner.

V roce 1960 hrál v několika školních kapelách. Poslouchal interprety jako Elvise Presleyho a kytaristy, kterými byli například Scotty Moore, B. B. King a James Burton. V šestnácti letech vystoupil se svým kamarádem v místní televizi pod názvem Sue Hercombe. V roce 1967 dokončil studium žurnalistiky a začal pracovat jako reportér pro Yorkshire Evening Post. Na pozici novináře však dlouho nevydržel, neboť doufal, že se bude moct živit hudbou. Vystupoval v hospodách v okolí města a s přáteli působil v kapele Café Racers. Na částečný úvazek pracoval jako asistent na Loughton College. Později se spřátelil se Johnem Illslym a připojil se k jeho kapele Dire Straits.

V červenci 1977 nahrál se skupinou Dire Straits demo, které obsahovalo pět dnes velice známých písní. Patří mezi ně skladby Wild West End, Sultans of Swing, Down To The Waterline, Sacred Loving a Water of Love. Následující album sklidilo velký úspěch nejprve v Británii a díky písni Sultans of Swing poté i v celé Evropě, Spojených státech i Kanadě. V 80. letech se podílel i na rozmanitých hudebních projektech. Jedním z těchto projektů bylo například psaní hudby pro film Local Hero, který vyšel v roce 1983. Jeho práce se setkala s pozitivním ohlasem, a proto získal zakázky na další tvorbu. V roce 1984 tak vytvořil hudbu i pro film Cal a film Pohodlí a radosti”. V roce 1995 se skupina Dire Straits rozpadla a Mark Knopfer se vydal na sólovou dráhu, které se věnuje dodnes.

Mark Knopfler byl třikrát ženatý. Nejprve se oženil s přítelkyní ze školy Kathy White, avšak jejich manželství nevydrželo. Podruhé si v listopadu 1983 vzal Lurd Salomone, s níž má hudebně nadaná dvojčata Benji a Jozefa. Jejich manželství skončilo po deseti letech. Nyní žije v Chelsea se svou ženou, herečkou Kitty Aldridge, se kterou má dvě dcery Isabellu a Katy Ruby Rose.