V dospělosti se Manu Chao stal velmi známým členem pařížské alternativní scény. Figuroval například ve skupinách Les Hot Pants nebo Los Carayos. V roce 1987 společně se svým bratrem Antoinem a bratrancem Santiagem Cariegem založil skupinu zvanou Mano Negra, která se na francouzském území proslavila hitem Mala Vida. Hudební formace, která krátce po vydání úspěšného hitu vyrazila na koncertní turné po Jižní Americe, se rozpadla v roce 1995.

Umělec, který umí francouzsky, španělsky, arabsky, galicijsky, portugalsky a anglicky, ve svých písních často míchá více jazyků dohromady. Celosvětově je velmi populární, i když v anglicky mluvících zemích se těší menší oblíbenosti.

V jeho hudební tvorbě je patrný vliv mnoha žánrů. Patří k nim rock, francouzský šanson, španělsko-americká salsa, reggae, ska nebo alžírské raï. K multižánrové a multikulturní hudbě tíhne, jelikož často a rád cestuje do zemí střední Ameriky a stýká se s francouzskými imigranty. Texty mnoha Chaových písní pojednávají o lásce, životě v ghettu a imigračních problémech. Často se v nich také objevuje levicové poselství.

V roce 2003 se Manu Chao sblížil s malijskou uměleckou dvojicí Amadou & Mariam a o rok později vyšlo jejich společné album Dimanche à Bamako, v překladu Neděle v Bamaku.