Rodiči slavného jazzového zpěváka byli Willio a Louvise Armstrongovi. Otec se se svým potomkem a jeho matkou téměř nestýkal, což talentovaný umělec nesl velmi těžce. Matka se přestěhovala do středu černošské čvrti Storyville a syna svěřila do výchovy své tchýně. Poslala pro něj až v roce 1905, kdy potřebovala, aby se o ni a o svou tříletou sestřičku Beatrice postaral. Malý Louise Armstrong se stal hlavou rodiny. Jídlo musel shánět sám, jelikož jeho matka bývala pryč i několik dní v kuse. Peníze si většinou vydělával prodejem novin. Občas dělal také poslíčka prostitutkám, kradl a hrál kostky. Nakonec skončil v polepšovně – a to za střelbu z bujarosti na Silvestra. Zde se naučil hrát na kornet. Svůj první vlastní kornet pak získal od Joea Olivera, kapelníka jazzové hot skupiny.
Od roku 1918 působil v uskupení Kid Ory’s Brown Skinned Babies, později účinkoval v Tuxedo Brass Bandu a v orchestru Fata Marablea. Následovalo účinkování v hudební skupině Paula Domingueze a v triu Shelbyho Singletona. Od roku 1922 působil v Chicagu, kde vystupoval se skupinou King Oliver’s Creole Jazz Band, s níž v roce 1923 vytvořil své první hudební nahrávky - skladby Dippermouth Blues, Chimes Blues nebo Snag Rag. Nahrával také s vlivnými skupinami Hot Five a Hot Seven.
Když se do nadějného muzikanta zamilovala Lillian Hardin, začala se o něj úzkostlivě starat. Armstrong se s její pomocí rozvedl se svou první manželkou, kterou byla jedna z prostitutek, a v roce 1924 se oženil podruhé – tentokrát s Lillian Hardin.
Od roku 1924 hrál Louis Armstrong s tradičně zaměřenou skupinou All-Stars, o rok později se stal jejím frontmanem. V letech 1928 až 1929 vedl také proměnlivou formaci Savoy Ballroom Five. V období od roku 1929 do roku 1947 působil s vlastními velkými orchestry, jejichž hlavními postavami byli Carroll Dickerson, Zilmer Randolph a Luis Carl Russell.
V evropských zemích vystoupil poprvé v roce 1932. Jeho pražský koncert z roku 1965 se pro mnoho českých a slovenských fanoušků stal nezapomenutelným hudebním zážitkem.
Kromě hudby se Louis Armstrong věnoval i herectví – objevil se například v dramatu Ex: Flame z roku 1930, v komedii Pennies From Heaven z roku 1936 nebo ve filmu Hello Dolly! z roku 1969. V roce 1939 si zahrál v broadwayském muzikálu Swingin' The Dream.
Byl jedním z těch, kteří předurčili hudební tvář celého století. Vyrůstal v primitivním prostředí, proto věřil, že když naplno a bez zábran vyjádří to, co cítí, je to v pořádku a nemusí se nijak ospravedlňovat. V tomto přirozeném vyjadřování tkvělo jeho kouzlo osobnosti. Někteří mu vyčítali přílišnou podbízivost bělošskému obecenstvu. Jeho gesta, grimasy a výstřední přehánění „černošství“ však byly především doplňky jeho představení. Armstrong byl profesionál, takže kromě mistrovského zvládnutí hudebního nástroje dokázal být i showmanem, poskytujícím zábavnou podívanou. Po jeho boku mnoho let vystupovala i lady jazz Ella Fitzgeraldová.
První infarkt jej postihl už v roce 1959 a říká se, že když 6. července 1971 umíral, tak se na své smrtelné posteli smál. Má hvězdu na Hollywoodském chodníku slávy a jedna z jeho nejznámějších skladeb na trumpetu - píseň Melancholy Blues – byla vybrána jako vzorek pozemské hudby, který byl na Zlaté desce Voyageru vynesen do vesmíru.
