Společně se svými třemi sourozenci vyrůstal v harmonické rodině. Chodil na stejnou základní školu jako o několik let starší John Lennon, avšak v té době se ještě neznali. Ve třinácti letech mu rodiče koupili první kytaru, o kterou ale zpočátku příliš nejevil zájem. Nakonec však začal pravidelně cvičit a ve hře dělal velké pokroky – první akordy ho naučil Paul McCartney, se kterým se seznámil na gymnáziu v Quarry Bank. Od té doby často poslouchal nahrávky, které se snažil napodobovat. Po nějaké době mu matka koupila pořádnou kytaru, kterou jí Harrison splatil z peněz, které si vydělal prací na pozici poslíčka u řezníka.

Po absolvování gymnázia v roce 1953 nastoupil Harrison na Liverpoolský institut. Školu ale po čase opustil a stal se elektrikářským učněm v obchodním domě. V té době založil svou první hudební skupinu, kterou pojmenoval The Rebels. Jeho hudebním vzorem se stal americký kytarista Buddy Holly.

V roce 1958 začal Harrison hrát na kytaru ve skupině The Quarrymen, do níž ho přivedl McCartney. Na podzim 1958 se skupina přejmenovala na Johnny and the Moondogs. O několik měsíců později název opět změnila, tentokrát na The Silver Beetles. K poslednímu přejmenování formace došlo v roce 1960, kdy se název skupiny změnil na The Beatles. Skupina získala angažmá v německém přístavním městě Hamburku - George v té době ale ještě nebyl plnoletý, neměl pracovní povolení, a proto byl z Německa vyhoštěn zpět do Anglie. Poté, co z The Beatles odešel basový kytarista Stuart Sutcliff, převzal hru na baskytaru McCartney, kterého ve hře na sólovou kytaru nahradil Harrison. George Harrison byl výtečný kytarista, avšak během svého působení ve skupině The Beatles nedostal moc příležitostí k prosazení vlastních skladeb. Až do alba Revolver se jeho písně na deskách skupiny objevovaly jen výjimečně.

V roce 1964 poznal Harrison při natáčení filmu Perný den modelku Pattie Boydovou, kterou si v lednu 1966 vzal za manželku. V letech 1966 až 1969 se potýkal se silnou drogovou závislostí – užíval především LSD a marihuanu. V této době ho také okouzlil indický strunný nástroj sitár, jehož tóny se začaly prosazovat i v hudební tvorbě skupiny. Harrison se seznámil s indickým hudebním skladatelem a vynikajícím sitáristou Ravi Šankarem, který se brzy stal jeho dobrým přítelem a učitelem. Začal se zajímat o indickou kulturu a meditaci. V roce 1969 se pak stal příznivcem hnutí Hare Krišna, což mu sice pomohlo vypořádat se s drogovou závislostí, avšak nenávratně to narušilo jeho vztah s manželkou, která od něj odešla ke zpěvákovi Ericu Claptonovi.

Ještě za působení v The Beatles vydal Harrison dvě vlastní alba s názvem Wonderwall Music a Electronic Sound. Ani jedna z desek však nebyla kladně přijata. V roce 1970 pak vydal velmi úspěšné album nazvané All Things Must Pass, na kterém se nachází slavná píseň My Sweet Lord, jež opěvuje Krišnu. Kvůli této skladbě byl Harrison v roce 1976 obviněn z plagiátorství, neboť píseň je nápadně podobná skladbě He's So Fine od newyorské skupiny Chiffons.

Po dalším vynikajícím albu nazvaném Living in the Material World založil Harrison v roce 1974 vlastní gramofonovou firmu Dark Horse. Stejnojmenné album však nebylo úspěšné a jeho sólové turné po Spojených státech není kritikou dobře přijato. V roce 1974 žil Harrison nějakou dobu s modelkou Kathy Simmons, bývalou přítelkyní Roda Stewarta. Poté se zamiloval do Mexičanky Olivie Trinidad Ariasové, která byla sekretářkou ve firmě A&M, jež distribuovala desky jeho společnosti. Měsíc před svatbou, v srpnu 1978, se jim narodil syn Dhani Harrison.

Po smrti Johna Lennona, k níž došlo 8. prosince 1980, se uzavřel před okolním světem a věnoval se většinou jen své rodině a filmové produkci v nově založené společnosti HandMade Films. V roce 1981 vydal album Somewhere in England, na kterém je i písnička věnovaná Johnu Lennonovi. Jmenuje se All Those Years Ago a v jejím textu se zpívá: „Mluvil jsi o lásce a oni s tebou jednali jak se psem...“ Na pódia se vrátil až v roce 1985, kdy vystoupil na charitativním koncertu ve Wembley.

V roce 1987 mu pak vyšlo nové album Cloud Nine, které se dostalo do první desítky žebříčků hitparád a dosahuje kvalit nejlepších alb Beatles. Z alba vzešel i hitový singl Got My Mind Set on You. Harrison zemřel 29. listopadu 2001 v Los Angeles na rakovinu plic. Podle dostupných informací byl jeho popel nasypán do indické posvátné řeky Gangy. Krátce před smrtí vytvořil nové album, které pak dle jeho instrukcí dokončili Jeff Lynne, syn Dhani a bubeník Jim Keltner. Bylo vydáno pod názvem Brainwashed v roce 2002.